Virus ptačí chřipky: v roce 2004 nejzranitelnější

Lékaři, vědci a celá odborná veřejnost počítá s tím, že citlivost chřipkového viru k léčbě antivirotiky se postupem času mění. Ne každý by však čekal, že se může měnit i v náš prospěch.

Léčba podporuje vznik nebezpečných mutací...

Je všeobecně známo, že působení jakéhokoli léčiva (například antibiotika v případě bakterií, antivirotika) nepřátelského k dané mikrobiální populaci "urychlí evoluci" v této populaci. Silně zvýhodněni budou jedinci, kteří díky nějaké šťastné mutaci získali odolnost proti danému léčivu, a po nějaké době dojde k vyšlechtění celých rezistentních kmenů.

Tým francouzských vědců z Ústavu molekulární genetiky v Pasteurově institutu v Paříži nyní zveřejnil výsledky, podle kterých se citlivost k antivirovým lékům velmi významně mění i v nepřítomnosti těchto léků. Výsledky jsou o to důležitější, že vypovídají o citlivosti viru ptačí chřipky H5N1 k současnému nejnadějnějšímu antivirotiku oseltamiviru. Výsledky studie podtrhují důležitost průběžného monitoringu citlivosti chřipkových virů, potenciálně schopných způsobit celosvětovou pandemii.

Také viry se s časem proměňují...

Pro léčbu chřipky jsou dnes za nejvhodnější považovány inhibitory virové neuraminidázy, která je potřebná pro uvolnění viru z hostitelské buňky. Favoritem této skupiny je pak všeobecně známý oseltamivir. Ve své studii francouzští vědci pracovali s jednotlivými vysoce patogenními typy viru H5N1 izolovanými v Asii v letech 1997-2005. Sledovali citlivost jejich neuraminidáz k působení oseltamiviru. Získaná data ukazují, že senzitivita neuraminidáz virů izolovaných v letech 2004 a 2005 k oseltamiviru je asi desetkrát vyšší než senzitivita virů izolovaných v letech dřívějších anebo virů kolujících v současnosti. Z výsledků studie vyplývá, že spontánní genetická proměnlivost bez selekčního tlaku léčiv může sama o sobě vyústit ve významnou změnu citlivosti k antivirovým léčivům.

Znalost konkrétních mutací by pomohla k účinnější léčbě...

Tým se rovněž pokusil vytipovat konkrétní mutace, které mohou vést k tomuto žádoucímu zvýšení vnímavosti viru k léčbě. To může být dále užitečné pro navrhování struktury nových účinnějších léčiv.

Význam neuraminidázy v životě viru...

Jak vlastně antivirotika působí a kde se musí objevit mutace, aby ovlivnila citlivost viru k těmto lékům? Virová neuraminidáza je enzym, který umožňuje nově replikované populaci chřipkového viru projít skrze membránu hostitelské buňky. Virus pak může z vnějšku napadat nové sousední buňky. Neuraminidáza se váže na kyselinu sialovou obsaženou v membráně hostitelské buňky a inhibitory neuraminidázy fungují tak, že tuto kyselinu napodobují, vážou se na enzymové aktivní místo namísto přirozeného receptoru, a tím brání uvolnění viru. Aktivní místa neuraminidázy byla v devadesátých letech, v době vývoje těchto antivirotik, vybrána za cílovou strukturu proto, že jsou relativně hodně konzervovaná, a tudíž shodná u různých typů chřipkového viru. Pochopitelně to neplatí absolutně a aktivní místa neuraminidázy jsou také čas od času pozměněna mutací.

Na mutace si posvítili Američané...

Z výše uvedeného je zřejmé, že jakkoli jsou neochotná ke změnám, aktivní místa neuraminidázy jsou pod značným selekčním tlakem. Američtí vědci z Oddělení infekčních nemocí na St. Jude Children's Research Hospital se nedávno zabývali vztahem mutací těchto aktivních míst a rezistence viru k oseltamiviru a zanamiviru. Výzkumníci charakterizovali sedm podezřelých neuraminidázových míst, která přímo interagují s inhibitory, ale dosud nebylo známo, zda také propůjčují viru rezistenci k těmto lékům. Daná místa byla částečně změněna tak, aby zůstal zachován základní charakter (náboj a přibližný tvar) původní struktury. Tyto uměle vytvořené mutace významně snížily neuraminidázovou aktivitu. Také se ukázalo, že některé mutace skutečně viru propůjčují rezistenci k oseltamiviru i zanamiviru, zatímco jiná mutace redukovala vnímavost pouze k oseltamiviru. Naopak některé mutace neměly na virovou rezistenci žádný vliv.

Studie chřipkového viru H3N2...

Tentýž americký tým už dříve provedl podobné studie s chřipkovým virem H3N2. Z nich vyplynulo, že díky mutacím se mohou jednotlivé typy viru široce lišit například v termostabilitě, ale také ve schopnosti přenosu mezi jedinci (v tomto případě nešlo o lidi, virus se přenášel mezi fretkami, které se v některých ohledech lidem překvapivě podobají).

Závěr...

Závěr? Není úplně jednoznačný. Některé mutace sice mohou snižovat aktivitu virového enzymu neuraminidázy, a tím vlastně oslabovat jeho virulenci, na druhou stranu mu však mohou propůjčit nežádoucí odolnost vůči současným léčivům. Ani v přírodě nejsou věci černobílé, a lidem proto nezbývá než neskládat zbraně a pracovat na nových, ještě sofistikovanějších lécích, a přitom všem bedlivě sledovat protivníka.

Zdroje: Influenza chemotherapy: a review of the present state of art and of new drugs in development. Arch Virol 2000;145:2233-2248., Natural Variation Can Significantly Alter the Sensitivity of Influenza A (H5N1) Viruses to Oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(11):3809-3815., Importance of neuraminidase active-site residues to the neuraminidase inhibitor resistance of influenza viruses. J Virol 2006;80(17):8787-8795., Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(10):4075-4084.

(vek)